En savoir plus sur les avancées de la recherche

1. Les facteurs de risque

  • Mode de vie et risques vasculaires :

De nombreuses études mettent en évidence la relation entre une mauvaise santé vasculaire au cours de la vie et le risque de développer plus tard un déficit cognitif et une maladie neurodégénérative.

Parallèlement, des études suggèrent fortement que plusieurs autres facteurs, en relation avec le mode de vie, pourraient avoir un rôle dans le développement de la maladie d’Alzheimer, tels que : le diabète, l’obésité, l’inactivité physique et mentale, la dépression, le tabagisme, un faible niveau d’éducation, ou le régime alimentaire. Ainsi, agir sur les facteurs de risque vasculaires ou sur son hygiène de vie améliore la qualité du vieillissement cognitif et peut retarder l’apparition des premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer.

Les résultats d’études laissent à penser que l’élimination de ces facteurs de risque permettrait de diminuer de 30% les cas de maladies d’Alzheimer.

N’oublions pas toutefois que la maladie d’Alzheimer comporte des lésions bien spécifiques. La survenue de la maladie d’Alzheimer est généralement indépendante des facteurs vasculaires.

 

  • Susceptibilité génétique

À côté des très rares cas de maladie d’Alzheimer génétiques, liés à la mutation d’un gène transmise de façon dominante, il existe de façon plus fréquente des facteurs de susceptibilité génétique qui augmentent le risque de développer la maladie. Leur influence reste cependant marginale.

C’est le cas par exemple du gène ApoE4 considéré comme le facteur de risque génétique le plus important pour la manifestation tardive de la maladie d’Alzheimer, même si sa fréquence dans la population reste faible.
La protéine ApoE4 interfère avec l’élimination de la protéine ß-amyloïde du cerveau, lui donnant potentiellement l’occasion de s’accumuler.

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Même si l’influence de ces gènes de susceptibilité reste modeste, leur identification permet de cibler de nouvelles pistes thérapeutiques.

 

2. Le diagnostic précoce

On sait maintenant que les lésions de la maladie sont présentes plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes.

Les médicaments déjà testés dans les essais cliniques ont montré qu’ils pouvaient réduire les lésions cérébrales sans pour autant avoir un impact significatif sur les symptômes.

Ainsi les médicaments pourraient-ils être plus efficaces chez des sujets porteurs de lésions à un stade asymptomatique, ou très précoce de la maladie ? C’est l’hypothèse des chercheurs.

En stoppant le développement des lésions précoces, ces traitements pourraient permettre de limiter, voire d’empêcher, l’apparition des symptômes.

Mettre au point un diagnostic précoce fiable est donc primordial pour la recherche aujourd’hui. On estime que plus de la moitié des patients en France ne sont pas diagnostiqués, ou trop tardivement, rendant l’efficacité des médicaments probablement moindre. L’enjeu est donc de diagnostiquer le plus tôt possible grâce à l’apport des biomarqueurs et des tests plus sensibles et spécifiques.

 

2.1. Elaboration d’un diagnostic pré-symptomatique (avant l’apparition des symptômes)

L’état pré-symptomatique de la maladie d’Alzheimer peut être reconnu chez des sujets dits normaux par la présence in vivo de biomarqueurs, signature de la maladie.

A l’heure actuelle, les biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer sont au nombre de trois  :

  • la présence de plaques amyloïdes, identifiées par le TEP SCAN, examen qui permet d’obtenir des images du fonctionnement du cerveau.
  • une atrophie (perte de neurones) caractéristique de certaines régions du cerveau, telle l’hippocampe, mise en évidence par l’IRM cérébrale.
  • une diminution de la protéine amyloïde et une augmentation de la protéine tau (impliquée dans les dégénérescences neuro-fibrillaires) dans le liquide céphalo-rachidien obtenu par ponction lombaire.

Il est désormais possible de détecter la présence de ces trois biomarqueurs dans la plupart des centres experts de la maladie d’Alzheimer en France. C’est une avancée considérable pour le diagnostic précoce et un outil d’évaluation de l’efficacité des nouveaux traitements. Aujourd’hui cette approche reste dans le domaine de la recherche.

Par ailleurs, les chercheurs travaillent à la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs à l’aide de techniques moins invasives et plus simples à réaliser :

  • l’imagerie rétinienne : Des chercheurs ont démontré que la rétine de patients récemment diagnostiqués était nettement plus mince que celle de sujets sains. L’accumulation de plaques amyloïde et la mort progressive des neurones de la rétine seraient responsables de cet amincissement. Il faut maintenant attendre la confirmation de ces travaux récents.
  • les analyses sanguines : de plus en plus d’études tendent à montrer qu’une simple prise de sang pourrait bientôt être une nouvelle technique simple de dépistage de la maladie d’Alzheimer. Les recherches sont encore à l’essai, notamment en France, mais se veulent prometteuses (Equipe de Marie-Claude Potier, ICM / Alzohis).

Ces avancées soulèvent la question de la prévention. Il est actuellement difficile d’imaginer un dépistage systématique des personnes à risque :

  • parce qu’aucun traitement physiopathologique n’a encore obtenu d’autorisation de mise sur le marché,
  • et que rien ne permet d’affirmer de façon certaine que ces personnes développeront un jour la maladie.

 

2.2. Identification des signes précoces de la maladie d’Alzheimer

  • Les troubles légers du comportement (Mild Behavioral Impairment) pourraient être un signe avant-coureur de progression vers un état de troubles cognitifs légers ou de maladie neurodégénérative. Au-delà de la perte de mémoire, les changements de comportement, tels que l’irritabilité ou la perte de motivation, peuvent en être les premiers signes.

Dans le but de mettre en évidence ces changements, une nouvelle « grille d’observation » a été créée. Il s’agit d’un questionnaire d’évaluation des comportements prenant en compte 5 domaines (Apathie /Humeur/self-control/Comportement en société/Perception). Cet outil pourra aussi être utilisé pour les patients dont l’état de démence est avéré afin de :

  • mesurer l’étendue de la maladie
  • suivre sa progression
  • définir des critères d’évaluation de l’efficacité des traitements préventifs.

 

  • Les troubles cognitifs précoces : difficultés nouvelles dans l’utilisation d’outils complexes (ordinateur, portable), dans la gestion des finances, ou dans l’organisation quotidienne. La sensation plus importante de se répéter et de chercher ses mots est également présente.

 

3. Traitements

Grâce aux progrès réalisés dans le domaine du diagnostic (imagerie médicale, biomarqueurs), on peut maintenant identifier des sous-groupes de patients en fonction du stade d’évolution de leur maladie, mais aussi suivre de plus près l’efficacité d’un nouveau traitement à l’essai.

Les principales approches thérapeutiques aujourd’hui envisagées sont des thérapies dites « disease-modifier », elles visent à agir sur les voies physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer, à savoir :

  • prévenir l’accumulation de peptide ß-amyloïde
  • ralentir la progression de la dégénérescence neurofibrillaire induite par Tau

 

 3.1. Prévenir l’accumulation du peptide ß-amyloïde

Il est admis qu’il existe une forte corrélation entre la présence de plaques séniles (agrégats de ?-amyloïde) dans le cerveau et la progression des symptômes. Empêcher l’accumulation de ß-amyloïde, en permettant la diminution des plaques séniles, serait un moyen de ralentir l’apparition des symptômes. Différentes alternatives sont à l’essai.

  1. L’immunothérapie active
    L’immunothérapie active consiste à injecter une substance afin de :

    • stimuler le système immunitaire
    • moduler la réponse neuro-inflammatoire
  2. L’immunothérapie passive
    Cette approche consiste à administrer des anticorps hautement spécifiques dirigés contre le peptide ?-amyloïde, permettant la dégradation des agrégats en plaques.
    Les anticorps Solanezumab, Gantenerumab, Bapineuzumab et Aducanumab sont à diverses phases d’essai et représentent aujourd’hui des pistes thérapeutiques porteuses d’espoir.
  3. Inhibition de la production de ß-amyloïde
    Une autre approche vise à empêcher la formation des plaques en contrôlant les enzymes γ-sécrétase et â-sécrétase impliquées dans la production du peptide ß-amyloïde.

    • Un inhibiteur de γ-sécrétase s’est révélé très négatifs : effets indésirables cutanés (cancer de la peau), les recherches ont été arrêtées.
    • Aujourd’hui, l’espoir repose sur les inhibiteurs de β-sécrétase (BACE). L’efficacité d’une inhibition modérée de BACE1 a été confirmée chez la souris sans effet secondaire. Il a aussi été suggéré qu’une trop forte inhibition pouvait avoir des effets contraires aux attentes. Une attention particulière a donc été prise dans les essais cliniques pour définir l’intervalle de dose permettant un effet thérapeutique sans toxicité.

Malgré de nombreux essais cliniques réalisés ces dernières années, aucun traitement alliant efficacité et sécurité n’a encore pu voir le jour.
Une autre protéase, appelée MT5-MMP, retient actuellement l’attention.

Selon les études, elle pourrait être impliquée dans le développement de la maladie. Des expériences menées chez la souris ont montré que la suppression de MT5-MMP empêche les premiers symptômes d’apparaître au stade précoce de la maladie et diminue fortement le taux de peptide ?-amyloïde dans le cerveau.
Dans cette approche les expériences chez l’animal et l’homme sont encore nécessaires, notamment pour mieux comprendre le fonctionnement de MT5-MMP dans le cerveau et trouver une piste thérapeutique fiable.

 

 3.2. Ralentir la progression de la dégénérescence neurofibrillaire induite par Tau

Chez le sujet sain, la protéine Tau normale stabilise les « microtubules », fibres nécessaires aux transports intra-neuronaux.

Chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, la protéine Tau est « hyperphosphorylée » ce qui provoque la déstructuration des microtubules et par voie de conséquence la dégénérescence du neurone.

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Des agents permettant de stabiliser les microtubules, d’inhiber l’hyperphosphorylation de la protéine tau ou de stopper la propagation de la protéine tau anormale permettraient de ralentir la dégénérescence neurofibrillaire. Il est possible que cette modification de la protéine tau joue un rôle primordial, voire peut-être même déclencheur dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer.

Quelques exemples de traitement en cours d’évaluation :

  • Les stabilisateurs des microtubules sont souvent des anti-cancéreux. Certains sont actuellement en cours de tests. Pour exemple, le TPI 287 du fait de sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique, est notamment utilisé dans le traitement des cancers du cerveau. Cette molécule est actuellement testée dans une étude de phase I.
  • La molécule AZP2006, vise à traiter plusieurs Tauopathies, dont la maladie d’Alzheimer, les Démences Fronto-temporales (DFT), et la Paralysie Supranucléaire Progressive (PSP). Les études de l’AZP2006 chez l’animal ont montré son efficacité dans la prévention de l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer, ainsi que son innocuité. Les premières études cliniques chez le volontaire sain ont montré une bonne tolérance de la molécule. De nouvelles études cliniques sont à venir.
  • Une version hautement purifiée du bleu de Méthylène (LMTX®) a été testée pour son effet inhibiteur des agrégats de la protéine Tau dans un essai clinique incluant des patients Alzheimer. Cette étude a montré des résultats discutés nécessitant encore des investigations confirmatoires.
  • In vitro une forte expression de FKBP52 semblerait empêcher l’accumulation de protéines tau dans le cerveau et permettre le maintien du transport intra-neuronal. Dans le cerveau des patients Alzheimer, un taux élevé de phosphorylation de la protéine Tau est directement associé à une diminution du taux de FKBP52. Ces résultats sont en faveur d’une interaction FKBP52-Tau intéressante à l’origine d’une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives.
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