Alzheimer, une histoire de gènes

2 novembre 2021

Lors des Entretiens Alzheimer 2021, le rôle complexe des gènes dans le développement de la maladie d’Alzheimer a été un des thèmes centraux des présentations scientifiques. Nous récapitulons pour vous les grands axes de ces interventions en cinq questions.

  • Si ma mère est touchée par Alzheimer, est-ce que j’ai plus de risques de développer aussi cette maladie ?

Dans la grande majorité des cas, non ! Il existe bien des formes dites familiales ou héréditaires de la maladie d’Alzheimer, qui se transmettent de génération en génération, mais elles ne concernent qu’1% des cas. Elles ont été observées dès les années 1930 (soit moins de trente ans après qu’Aloïs Alzheimer ait identifié la pathologie), dans des familles dont une grande partie des membres étaient touchés. Si votre mère est atteinte par cette forme rare, vous avez, comme chacun de vos frères et sœurs, 50% de risque de la développer également. Dans ce cas, il est possible de prévenir la manifestation des éventuels symptômes de diverses façons (participation à des essais cliniques, adoption de certaines habitudes de vie…), d’autant plus efficaces que le sujet s’y prend tôt.

  • Comment savoir si un proche est atteint par une forme héréditaire ?

Au-delà du fait qu’elle touche environ la moitié des membres d’une famille, les formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer se distinguent des formes sporadiques dans la mesure où elles surviennent plus tôt, entre 40 et 65 ans, et se manifestent de façon assez sévère. Depuis les années 1980, on connaît les gènes impliqués dans ces cas particuliers : il s’agit du gène de l’APP et des gènes préséniline 1 et préséniline 2. Certaines mutations sur l’un ou l’autre de ces gènes entraînent le dépôt de peptide bêta-amyloïde sous forme de plaques et l’apparition de protéines tau, à l’origine de la pathologie. Si un malade d’Alzheimer ou son entourage veulent avoir la certitude qu’il est touché par une forme familiale ou pas, il est possible de vérifier par des analyses s’il y a l’une ou l’autre de ces mutations sur l’un ou plusieurs des gènes concernés.

  • Hors de ces cas familiaux très rares, les gènes sont-ils dénués de toute responsabilité dans le développement de la maladie d’Alzheimer ?

Non, pas tout à fait ! Il existe des gènes sur lesquelles des mutations peuvent renforcer, même de façon infime, les probabilités de la développer. C’est l’addition, chez un individu, de nombreux allèles dont chacun augmente légèrement le risque qui va finir par déterminer la maladie. L’exemple de « vrais » jumeaux est particulièrement évocateur à cet égard : dans la mesure où ils possèdent une information génétique identique, si l’un déclare une maladie d’Alzheimer, l’autre risque fortement (à 70%) de connaître le même sort.

  • Ces gènes à risque ont-ils été identifiés ?

Pas tous encore, mais la recherche a considérablement avancé à ce propos ces dix dernières années. En 1993, les chercheurs ont pointé du doigt un premier gène à risque : l’allèle epsilon 4 de l’apolipoprotéine (ApoE4). Si le gène ApoE s’exprime chez quelqu’un sous cette forme, plutôt que sous les deux autres possibles (ApoE2 ou ApoE3), cette personne est plus susceptible qu’une autre de développer Alzheimer. En effet, 30 à 60% des malades sont porteurs de la forme ApoE4.

Depuis cette première découverte, un formidable pas en avant a été franchi grâce aux récentes études d’association pangénomique (GWAS), qui comparent à grande échelle les données génétiques de milliers, voire de millions d’individus : elles ont d’ores et déjà relevé 17 gènes à risque validés et 24 nécessitant des investigations supplémentaires. Et ce n’est pas fini…

  • À quoi sert cette meilleure compréhension de la maladie d’Alzheimer ?

Elle est porteuse de nombreux espoirs dans la lutte contre cette pathologie. Elle permettra notamment d’identifier les personnes à plus haut risque de maladie d’Alzheimer, afin qu’elles puissent bénéficier de traitements au plus tôt. Grâce à elle, de nouvelles méthodes de prévention et thérapies vont pouvoir être mises en place.