Dr Nicolas Villain, Pitié-Salpêtrière
Dans le cerveau de patients atteints de maladie d’Alzheimer (MA) ou de maladies neurodégénératives apparentées (MND) on observe des dépôts de protéines anormales, spécifiques à chacune d’entre elles. Cependant, une notion, apparue durant ces cinq dernières années, est que souvent ces protéines co-existent chez un même malade. On sait en effet aujourd’hui que seuls 3 à 30% des patients souffrant de MA ont une forme « pure », la majorité d’entre eux présentant en plus des dépôts protéiques évocateurs d’autres MND, comme la maladie à corps de Lewy (dépôts protéiques d’alpha-synucléine) ou les dégénérescences lobaires fronto-temporales (dépôts protéiques de tau différents de ceux de la MA, de TDP-43). Ces dépôts non-Alzheimer pourraient aggraver la sévérité et la vitesse d’évolution de la maladie.
A l’heure actuelle, il n’existe pas de méthode permettant de mesurer du vivant du patient ces dépôts protéiques non-Alzheimer. Les identifier permettrait :
- un meilleur diagnostic des maladies protéiques non Alzheimer
- de  mieux comprendre l’impact de ces protéines non-Alzheimer chez les patients,
- d’envisager des essais thérapeutiques ciblant ces dépôts protéiques.
Notre projet de recherche vise Ă utiliser une technique très sensible et très spĂ©cifique, la spectromĂ©trie de masse haute rĂ©solution, pour identifier ces dĂ©pĂ´ts protĂ©iques non-Alzheimer. Il s’agit d’une collaboration entre l’équipe de recherche du Dr François BĂ©cher, spĂ©cialiste de la spectromĂ©trie de masse (Laboratoire d’Etudes du MĂ©tabolisme des MĂ©dicaments, CEA, Saclay) et l’Institut de la MĂ©moire et de la Maladie d’Alzheimer, centre de rĂ©fĂ©rence et d’expertise sur les MND Ă la PitiĂ© SalpĂŞtrière (Dr Nicolas Villain et Pr Bruno Dubois).
Notre projet comportera deux étapes :
- Evaluer la capacité des spectromètres à identifier in-vivo ces protéines non-Alzheimer (tau, alpha-synucléine et TDP-43) et pour chacune de ces protéines les variants les plus pertinents. Pour ce faire nous utiliserons les données d’une cohorte autopsique française de patients souffrant de MND (Multi-MA) et analyserons un échantillon de cerveau de ces patients. Cette étape permettra de mettre au point les méthodes d’analyse en spectrométrie nécessaires pour doser chacune des 3 protéines cibles (en se focalisant dans un 1e temps sur la protéine tau : de loin la plus complexe car responsable, selon ses variants, de maladies différentes) et d’identifier les variants clefs pour la discrimination des dépôts protéiques non-Alzheimer (projet Mass-Spec-TAU).
2. Appliquer ces mĂ©thodes Ă un diagnostic in-vivo via l’analyse d’échantillons de liquide cĂ©phalo-rachidien (LCR), qui peut ĂŞtre couramment prĂ©levĂ© en pratique clinique par ponction lombaire, collectĂ©s dans deux cohortes : Multi-MA – oĂą l’on pourra comparer les rĂ©sultats dans le LCR Ă ceux du tissu cĂ©rĂ©bral mais dont le nombre d’échantillons est faible – et SOCRATES une grande cohorte qui suit en clinique des patients atteints de MND (projet Mass-Spec-ND).
Les travaux préliminaires de l’équipe du Dr François Bécher sur l’analyse de la protéine tau dans la MA et de l’alpha-synucléine dans la maladie à corps de Lewy valident la faisabilité de notre projet.
Montant du financement : 262 296€
Durée du financement : 3 ans
