Marie-Claude Potier, ICM Paris
La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus fréquente. Elle est notamment caractérisée par l’accumulation, dans le cerveau, de protéines toxiques qui forment des plaques (amyloïde) et des enchevêtrements (tau). Ces anomalies entraînent progressivement la perte des neurones et des troubles de la mémoire et des fonctions cognitives.
Malgré d’importants efforts de recherche, les traitements actuels visant à réduire les protéines amyloïdes n’ont apporté que des bénéfices limités. Ce projet propose une nouvelle approche : empêcher la production des formes toxiques d’Aβ plutôt que d’essayer de les éliminer une fois qu’elles sont déjà présentes.
Des travaux précédents de l’équipe ont montré qu’une modification très précise de la protéine APP (précurseur de l’amyloïde) permet de modifier la production des peptides amyloïdes. Au lieu de fabriquer les formes toxiques, associées à la maladie d’Alzheimer, les cellules produisent principalement des fragments plus courts, considérés comme non toxiques.
Le projet vise à vérifier si cette stratégie fonctionne également chez la souris. Les chercheurs utiliseront de nouveaux modèles de souris génétiquement modifiées afin d’évaluer si cette modification permet de : 1) réduire la production et l’accumulation des protéines amyloïdes toxiques ; 2) diminuer les marqueurs biologiques de la maladie ; 3) préserver la mémoire et les capacités d’apprentissage.
En parallèle, les chercheurs testeront une approche innovante de thérapie génique. Grâce à un vecteur viral transportant l’outil d’édition du génome CRISPR-Cas9, ils tenteront d’introduire cette modification dans le cerveau de souris présentant une maladie d’Alzheimer, avant l’apparition des premières lésions. Ils suivront ensuite l’évolution de la maladie grâce à des analyses sanguines, des examens du cerveau et des tests de mémoire.
L’objectif final est de démontrer qu’il est possible de réorienter la production des protéines amyloïdes vers des formes inoffensives, de prévenir l’apparition des plaques, de ralentir ou d’éviter le déclin cognitif, voire de réparer certains dommages déjà présents. Si cette stratégie est efficace, elle pourrait ouvrir la voie à une nouvelle génération de traitements capables de modifier durablement l’évolution de la maladie d’Alzheimer, plutôt que de simplement en atténuer les symptômes.
Durée du financement : 2 ans
