Dr Nicolas Villain, Pitié-Salpêtrière
Dans le cerveau de patients atteints de maladie d’Alzheimer (MA) ou de maladies neurodégénératives apparentées (MND) on observe des dépôts de protéines anormales, spécifiques à chacune d’entre elles. Cependant, une notion, apparue durant ces cinq dernières années, est que souvent ces protéines co-existent chez un même malade. On sait en effet aujourd’hui que seuls 3 à 30% des patients souffrant de MA ont une forme « pure », la majorité d’entre eux présentant en plus des dépôts protéiques évocateurs d’autres MND, comme la maladie à corps de Lewy (dépôts protéiques d’alpha-synucléine) ou les dégénérescences lobaires fronto-temporales (dépôts protéiques de tau différents de ceux de la MA, de TDP-43). Ces dépôts non-Alzheimer pourraient aggraver la sévérité et la vitesse d’évolution de la maladie.
A l’heure actuelle, il n’existe pas de méthode permettant de mesurer du vivant du patient ces dépôts protéiques non-Alzheimer. Les identifier permettrait :
- un meilleur diagnostic des maladies protéiques non Alzheimer
- de mieux comprendre l’impact de ces protéines non-Alzheimer chez les patients,
- d’envisager des essais thérapeutiques ciblant ces dépôts protéiques.
Notre projet de recherche vise à utiliser une technique très sensible et très spécifique, la spectrométrie de masse haute résolution, pour identifier ces dépôts protéiques non-Alzheimer. Il s’agit d’une collaboration entre l’équipe de recherche du Dr François Bécher, spécialiste de la spectrométrie de masse (Laboratoire d’Etudes du Métabolisme des Médicaments, CEA, Saclay) et l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer, centre de référence et d’expertise sur les MND à la Pitié Salpêtrière (Dr Nicolas Villain et Pr Bruno Dubois).
Notre projet comportera deux étapes :
- Evaluer la capacité des spectromètres à identifier in-vivo ces protéines non-Alzheimer (tau, alpha-synucléine et TDP-43) et pour chacune de ces protéines les variants les plus pertinents. Pour ce faire nous utiliserons les données d’une cohorte autopsique française de patients souffrant de MND (Multi-MA) et analyserons un échantillon de cerveau de ces patients. Cette étape permettra de mettre au point les méthodes d’analyse en spectrométrie nécessaires pour doser chacune des 3 protéines cibles (en se focalisant dans un 1e temps sur la protéine tau : de loin la plus complexe car responsable, selon ses variants, de maladies différentes) et d’identifier les variants clefs pour la discrimination des dépôts protéiques non-Alzheimer (projet Mass-Spec-TAU).
© Laurence Godart/CEA
2. Appliquer ces méthodes à un diagnostic in-vivo via l’analyse d’échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR), qui peut être couramment prélevé en pratique clinique par ponction lombaire, collectés dans deux cohortes : Multi-MA – où l’on pourra comparer les résultats dans le LCR à ceux du tissu cérébral mais dont le nombre d’échantillons est faible – et SOCRATES une grande cohorte qui suit en clinique des patients atteints de MND (projet Mass-Spec-ND).
Les travaux préliminaires de l’équipe du Dr François Bécher sur l’analyse de la protéine tau dans la MA et de l’alpha-synucléine dans la maladie à corps de Lewy valident la faisabilité de notre projet.
Montant du financement : 262 296€
Durée du financement : 3 ans
