Docteur Raffaella Migliaccio
Le Dr Raffaella Migliaccio est médecin, neurologue, formée à Naples, en Italie. Elle a passé une partie de sa formation doctorale au Memory and Aging Center à l’Université de Californie, San Francisco (UCSF). Après son doctorat en science (2009), elle s’installe à Paris et rejoint l’INSERM.
Depuis 2015, le Dr Migliaccio est Chargé de Recherche Inserm (Associate Professor) à l’Institut du cerveau (ICM), et exerce une activité clinique à l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IM2A) à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
Ses travaux de recherche portent sur les symptômes comportementaux et cognitifs et l’étude en neuroimagerie des réseaux neuronaux dans la maladie d’Alzheimer (MA) et la démence frontotemporale (FTD). Avec le soutien de la Fondation Recherche Alzheimer, elle conduit un travail de recherche centré sur la maladie d’Alzheimer (MA) à début précoce (débutant avant l’âge de 65 ans).
Les patients souffrant de cette pathologie ont souvent des formes dites « atypiques » de MA ce qui signifie que la maladie débute par une atteinte assez sélective des fonctions cérébrales traitant de la vision ou du langage plutôt que de la mémoire, comme c’est le cas dans la forme classique de la maladie. Outre l’importance scientifique de comprendre cette pathologie particulière, il serait crucial de pouvoir mieux anticiper le potentiel de progression de la maladie, et les facteurs qui les déterminent, chez ces sujets jeunes et actifs.
Le Dr Migliaccio a donc entrepris de suivre une série de patients atteints de MA à début précoce et se propose de comparer les patients « vulnérables », ceux chez qui la maladie progresse rapidement, à ceux qui sont plus « résilients». L’analyse de l’imagerie bénéficiera de l’utilisation d’une machine hybride, un TEP IRM financé par la FRA, qui permet d’obtenir simultanément des données d’imagerie fonctionnelle par résonance magnétique et des données de marqueurs isotopiques en caméra à positons. Pour cette étude les chercheurs vont recourir à un marqueur des dépôts de protéine tau, une des anomalies caractéristiques de la MA. La localisation de ces dépôts sera confrontée à l’analyse des connexions fonctionnelles intracérébrales et leur interaction au niveau des ‘hubs’ des réseaux neuronaux, c’est-à-dire au niveau des régions « leaders » du cerveau.
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Docteur Nicolas Villain
Issu de l’école de l’Inserm, Nicolas Villain a très tôt embrassé un double cursus médical et scientifique. Ce double parcours lui a permis de travailler sur la neuroimagerie de la maladie d’Alzheimer avec le Pr Francis Eustache et le Dr Gaël Chételat à Caen tout en se formant à la neurologie clinique à Paris puis spécifiquement aux maladies cognitives en tant que chef de clinique dans le service du Pr Bruno Dubois à l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IM2A), à la Pitié-Salpêtrière. Il occupe actuellement un poste de maître de conférences des universités – praticien hospitalier (MCU-PH) au sein de l’IM2A où il mène ses projets de recherche tout en s’occupant au quotidien des patients.
Ses projets de recherche actuels, soutenus par la Fondation Recherche Alzheimer, s’articulent autour de deux axes principaux. Le premier axe s’intéresse à l’imagerie cérébrale et consiste à comprendre les mécanismes de vulnérabilité des réseaux neuronaux dans la maladie d’Alzheimer, et tenter de déterminer ainsi les causes de la maladie. Le second axe s’intéresse à l’analyse biochimique des liquides corporels (sang, liquide céphalo-rachidien…) notamment au moyen de la spectrométrie de masse, afin de découvrir de nouveaux marqueurs biologiques (biomarqueurs) diagnostiques et pronostiques de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées.
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Docteur Marc Teichmann
Le Docteur Marc Teichmann est neurologue, spécialisé dans les troubles du langage. Il exerce à la Pitié Salpêtrière, dans le Département de Neurologie, au sein de l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IM2A) dirigé par le Pr Bruno Dubois. Il est également Investigateur Principal du laboratoire ICM-INSERM U1127, équipe Frontlab.
Ses recherches portent sur les démences sémantiques (maladies apparentées à Alzheimer) et il a dirigé de nombreux protocoles de recherche incluant notamment l’usage de la STCC (stimulation transcrânienne par courant continu) afin d’améliorer les performances langagières des patients.
La Fondation soutient actuellement son nouveau projet de recherche clinique portant sur la restauration des fonctions langagières grâce à une stimulation transcrânienne (STCC).
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Professeur Marie Sarazin
Marie Sarazin est Professeur de Neurologie à l’université Paris Descartes. Elle dirige l’Unité de Neurologie de la Mémoire et du Langage à l’Hôpital Sainte Anne au sein du GHU Paris psychiatrie & neurosciences depuis 2013. Elle est membre du Laboratoire d’imagerie biomédicale multimodale BioMaps, Inserm UMR1281, CEA/DRF/Service Hospitalier Frédéric Joliot, à Orsay. Elle a exercé auparavant au sein des Hopitaux Lariboisière, Albert Chenevier, Bretonneau et la Pitié-Salpêtrière à Paris. Impliquée depuis plusieurs années dans la clinique de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, elle coordonne et participe à de nombreux travaux de recherche, portant notamment sur les biomarqueurs et la neuroimagerie de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées. Elle est investigateur principale de plusieurs études interdisciplinaires cofinancées par des fonds publics et privés (étude Biomage, Imabio3, Shatau7, IL2AD), études qui ont donné lieu à des publications importantes dans des revues scientifiques internationales. Outre les nombreux enseignements universitaires auxquels elle participe, elle s’engage pour une meilleure information sur la maladie d’Alzheimer auprès du grand public. Elle intervient régulièrement dans les médias et a publié des ouvrages dont le dernier, Comprendre, soigner, accompagner la maladie d’Alzheimer en 100 questions, a paru aux Éditions Tallandier en 2018. Marie Sarazin est décorée de la légion d’honneur.
La Fondation soutient actuellement un de ses projets de recherche portant sur l’étude des protéines anormales dans la maladie d’Alzheimer ainsi que dans d’autres amnésies mimant un Alzheimer, afin d’éviter les erreurs de diagnostic.
Sélection d’articles :
Lorraine Hamelin, neurologue au sein de l’équipe du Pr Marie Sarazin au CH Sainte-Anne, a été soutenue par une bourse doctorale financée par la Fondation pour la Recherche sur Alzheimer (plus d’informations). COLLABORATION CEA/I2BM/Neurospin – Université Paris Descartes sous la direction du Professeur Marie Sarazin et du Dr Michel Bottlaender.
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Marie-Claude Potier
Marie-Claude Potier est directrice de recherche au CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) co-responsable de l’équipe « Maladie d’Alzheimer & maladies à prions » à l’ICM (Institut du Cerveau) à l’hôpital de la Salpêtrière à Paris.
D’abord pharmacologue, elle se forme ensuite à la biologie moléculaire et cellulaire durant un post-doc au MRC à Cambridge (Royaume-Uni) dans l’équipe du Dr Michel Goedert. Entrée au CNRS en 1991 elle y travaille depuis 25 ans sur la trisomie 21 (syndrome de Down), d’abord sur des projets de génomique et de génétique puis pour développer des traitements pharmacologiques destinés à améliorer la cognition dans cette pathologie. Elle étudie également les premiers stades de la maladie d’Alzheimer (MA) chez les personnes atteintes de trisomie 21. Avec son équipe elle a développé des modèles pour étudier les mécanismes conduisant à des modifications de la voie endo-lysosomale1 impliquée dans la pathologie amyloïde, commune à la trisomie 21 et à la MA.
A l’ICM depuis 13 ans elle y conduit des programmes de recherche translationnelle avec des cliniciens de la Salpêtrière (notamment l’étude INSIGHT Pre-AD) et développe des projets sur le rôle du cholestérol cérébral dans la maladie d’Alzheimer.
En parallèle, elle a développé une plateforme microfluidique2 pour étudier le transcriptome3 de cellules individuelles qui pourrait servir à comprendre les mécanismes d’agrégation dans les maladies neurodégénératives.
Notes :
1-lysosomes : compartiment de digestion enzymatiques à l’intérieur des cellules
2- microfluidique : technique utilisant les propriétés des écoulements liquidiens à l’échelle du micron pour leur dosage ou d’autres applications
3- transcriptome : ensemble de l’ARN cellulaire
Xicota L, Ichou F, Lejeune FX, Colsch B, Tenenhaus A, Leroy I, Fontaine G, Lhomme M, Bertin H, Habert MO, Epelbaum S, Dubois B, Mochel F, Potier MC; INSIGHT study group. Multi-omics signature of brain amyloid deposition in asymptomatic individuals at-risk for Alzheimer’s disease: The INSIGHT-preAD study. EBioMedicine. 2019 Sep;47:518-528.
Botté A, Lainé J, Xicota L, Heiligenstein X, Fontaine G, Kasri A, Rivals I, Goh P, Faklaris O, Cossec JC, Morel E, Rebillat AS, Nizetic D, Raposo G, Potier MC. Ultrastructural and dynamic studies of the endosomal compartment in Down syndrome. Acta Neuropathol Commun. 2020 Jun 24;8(1):89.
Duchon A, Gruart A, Albac C, Delatour B, Zorrilla de San Martin J, Delgado-García JM, Hérault Y, Potier MC. Long-lasting correction of in vivo LTP and cognitive deficits of mice modelling Down syndrome with an α5-selective GABA<sub>A</sub> inverse agonist. Br J Pharmacol. 2020 Mar;177(5):1106-1118.
Delabar JM, Ortner M, Simon S, Wijkhuisen A, Feraudet-Tarisse C, Pegon J, Vidal E, Hirschberg Y, Dubois B, Potier MC. Altered age-linked regulation of plasma DYRK1A in elderly cognitive complainers (INSIGHT-preAD study) with high brain amyloid load. Alzheimers Dement (N Y). 2020 Jul 2;6(1):e12046.
Xicota L, Gyorgy B, Grenier-Boley B, Lecoeur A, Fontaine GL, Danjou F, Gonzalez JS, Colliot O, Amouyel P, Martin G, Levy M, Villain N, Habert MO, Dubois B, Lambert JC, Potier MC; INSIGHT pre-AD study group and for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative*. Association of APOE-Independent Alzheimer Disease Polygenic Risk Score With Brain Amyloid Deposition in Asymptomatic Older Adults. Neurology. 2022 May 23:10.1212/WNL.0000000000200544. doi: 10.1212/WNL.0000000000200544. Epub ahead of print. PMID: 35606148.
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Docteur Foudil Lamari
Le Docteur Foudil Lamari, spécialisé en biochimie métabolique, est impliqué dans le diagnostic des maladies neurométaboliques et neurodègénératives.
Il participe à la prise en charge des patients et à la recherche clinique au sein de l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IM2A) à la Pitié-Salpêtrière à Paris.
Après un doctorat en pharmacie à Alger, le Dr Foudil Lamari a poursuivi ses études à l’Université Paris 5-René Descartes (DES Biologie médicale -MSBM- DEA – Doctorat des Sciences).
Projet de recherche soutenu par la Fondation Recherche Alzheimer
Le développement de thérapeutiques ciblées sur les maladies neurodégénératives (ND) représente un défi majeur de santé publique qui doit être précédé par la mise au point d’instruments diagnostiques permettant de caractériser ces maladies et ayant été validés aux différents stades de leur évolution – notamment aux stades précoces – conformément aux nouveaux critères diagnostiques.
Actuellement, la quantification des protéines anormales dans le liquide céphalo-rachidien par les centres experts permet de différencier la MA des autres maladies ND (synucléopathies, taupathies non-Alzheimer, protéinopathies TDP-43), mais avec une spécificité et une sensibilité qui sont relativement décevantes.
La source de ces difficultés est principalement méthodologique est en partie reliée aux techniques de quantification de ces biomarqueurs. Le projet de recherche du Dr. LAMARI vise à utiliser une nouvelle technique de mesure, la spectroscopie de masse à haute résolution dans la caractérisation et la quantification des protéines et protéoformes (protéines modifiées) associés aux maladies ND. Les mesures seront effectuées à partir des échantillons provenant des cohortes de patients très bien caractérisés sur le plan clinique. Un objectif secondaire sera de développer et de valider cette méthode de quantification dans le plasma, par une simple prise de sang, de façon à rendre diagnostic plus simple en routine et à éviter la ponction lombaire qui reste un geste relativement invasif.
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Docteur Jean-Charles Lambert
Le Dr Jean-Charles Lambert, directeur de recherche Inserm, travaille à Lille (Institut Pasteur, Université et CHU de Lille) où il dirige l’Equipe de recherche des déterminants moléculaires de la maladie d’Alzheimer et syndromes apparentés. Ce groupe s’attache à comprendre les mécanismes génétiques de la maladie d’Alzheimer.
Même en dehors des formes familiales, qui sont rares, la génétique joue un rôle important dans la maladie d’Alzheimer. Les études de jumeaux ont permis d’estimer en effet que sur 100 cas de MA, 60 à 80 sont associés à l’accumulation de facteurs de risque génétique, même si aucun, individuellement, ne suffirait à déclencher la maladie.
L’équipe de Jean-Charles Lambert comporte deux groupes : un premier travaille à la découverte des mutations génétiques susceptibles d’augmenter le risque de MA, le second s’intéresse à élucider le mécanisme par lequel les mutations identifiées modulent le risque de maladie. La compréhension de ces mécanismes peut ouvrir des pistes thérapeutiques.
La recherche de ces mutations nécessite de disposer de données sur de larges échantillons. Après avoir, en 2009, décrit, sur une cohorte Lilloise, deux déterminants génétiques de la maladie d’Alzheimer parmi les tous premiers connus1, puis 11 autres en 20132, Jean-Charles Lambert a bâti des collaborations internationales qui ont permis d’augmenter la taille des populations analysées. Ces regroupements de forces ont abouti récemment à des publications importantes : l’une décrivant 75 déterminants de la maladie d’Alzheimer dont 42 nouveaux3, l’autre décrivant de sites de mutation plus rares mais de fort impact4. Certains des gènes décrits dans cette dernière publication apportent de nouveaux arguments en faveur du rôle du peptide β-amyloïde et des cellules microgliales dans le développement de la maladie.
La Fondation Recherche Alzheimer apporte d’ores et déjà son soutien à l’équipe de Jean-Charles Lambert de plusieurs manières.
Deux projets spécifiques ont obtenu un financement de la FRA :
Le premier, piloté par Marcos Costa, porte sur le rôle des mutations du gène PTK2B, qui pourraient affecter l’activité neuronale et la transmission synaptique (ici).
Le second, conduit par Céline Bellenguez, s’intéresse aux facteurs génétiques liés au sexe qui pourraient expliquer la prédominance féminine de la maladie d’Alzheimer (ici).
Enfin la recherche génétique nécessite de très grosses capacités de stockage de données, la Fondation Recherche Alzheimer a donc contribué à fournir à cette équipe des moyens informatiques à la hauteur de cette exigence.
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Professeur Bruno Dubois
Bruno Dubois est Professeur de Neurologie à l’Université Pierre et Marie Curie (Paris 6). Il dirige également l’unité de recherche INSERM « Cognition, Neuroimagerie et Maladies du Cerveau » à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM) dans le même Hôpital.
Il coordonne le Centre National de Référence « Démences Rares » et le Centre National Multisite « Malades Alzheimer Jeunes ». Il a publié de nombreux travaux notamment sur les études anatomiques et biochimiques des systèmes cholinergiques centraux chez les rongeurs et chez l’homme, sur les troubles cognitifs et comportementaux des patients atteints de maladies sous corticales ou de démence avec une référence particulière à la mémoire et aux fonctions exécutives. Il a récemment organisé le consensus d’experts à l’origine des nouveaux critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer et de sa nouvelle définition. Ses travaux continuent d’étudier cette définition, en explorant davantage les nouveaux outils diagnostiques, tel que les biomarqueurs, dans le but d’identifier une phase asymptomatique de cette maladie. Identifier les facteurs prédictifs serait une avancée considérable pour la recherche thérapeutique.
Avant 2007, le diagnostic de la maladie ne pouvait être affirmé que post mortem, après analyses neuropathologiques des lésions du cerveau. Le diagnostic précédant l’étude post-mortem était qualifié de « probable maladie d’Alzheimer » et celui-ci était principalement posé à un stade avancé de la maladie. Le Professeur Bruno Dubois et son équipe ont démontré qu’il existait aujourd’hui des signes biologiques de la maladie qui ont une bonne spécificité discriminative. En combinant les données de l’imagerie par résonnance magnétique, la tomographie par émission de positons, les analyses du liquide céphalo-rachidien, la présence d’un syndrome amnésique de type hippocampique, cette maladie peut être mise en évidence avec une bonne précision, avant le stade de la démence. Par ailleurs, l’étude des biomarqueurs montrent que certaines personnes sont porteuses des lésions sans avoir les signes cliniques de la maladie. Cette population pourrait être des personnes asymptomatiques qui risquent de développer une maladie d’Alzheimer. Les biomarqueurs permettraient ainsi un diagnostic avant que la personne exprime les symptômes de la maladie, ce qui pourrait permettre un traitement pharmacologique précoce et plus efficace.
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Professeur Jean-François Dartigues
Jean-François Dartigues est neurologue au CHU de Bordeaux et professeur de santé publique à l’université de Bordeaux. Ses activités de soin, d’enseignement et de recherche sont consacrées à la maladie d’Alzheimer et aux maladies apparentées depuis 30 ans.
Il est auteur ou co-auteur de plus de 500 publications scientifiques dans le champ de l’épidémiologie et de la recherche clinique. Ses travaux remarquables sur l’épidémiologie de la maladie d’Alzheimer sont de renommée internationale.
Il a travaillé notamment sur le suivi de cohortes de personnes âgées: la cohorte Paquid dont il était l’investigateur principal (3 777 personnes suivies depuis 1988 soit une des plus ancienne au monde), la cohorte 3C dont il était l’investigateur principal avec Christophe Tzourio (10 000 personnes suivies depuis 1999) et l’étude AMI (cohorte de 1 000 agriculteurs âgés) dont il était aussi l’investigateur principal. Il a été nommé expert auprès de la Commission chargé de la préparation du Plan Alzheimer 2008-2012, en tant que responsable du groupe Economie, Finances, Prospective.
Sélection d’articles :
Lambert JC, Grenier-Boley B, Bellenguez C, Pasquier F, Campion D, Dartigues JF, Berr C, Tzourio C, Amouyel P.
Pimouguet C, Delva F, Le Goff M, Stern Y, Pasquier F, Berr C, Tzourio C, Dartigues JF, Helmer C.
Survival and early recourse to care for dementia: A population based study. Alzheimers Dement 2015;11:385-93. Version anglaise
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Docteur Isabelle Cloëz-Tayarani
Le Docteur Isabelle Cloëz-Tayarani est chercheur statutaire. Spécialisée dans la recherche fondamentale sur la maladie d’Alzheimer, elle anime un groupe de recherche dans l’Unité de Neurobiologie Intégrative des Systèmes Cholinergiques, à l’Institut Pasteur à Paris.
Après des études de Neurotoxicologie en France et aux Etats-Unis pour l’obtention de son doctorat, elle entre à l’Institut Pasteur et mène ses recherches au sein de différentes équipes (neuropharmacologie, cytokines et inflammation, génétique humaine et fonctions cognitives…) en dirigeant plusieurs étudiantes en thèse. Elle est co-organisatrice d’un cours de Neuroscience depuis plusieurs années au Centre d’Enseignement de l’Institut Pasteur, et a occupé la fonction de Directrice Adjointe du Département de Neuroscience.
Ses recherches actuelles visent à développer un modèle de forme sporadique de la maladie d’Alzheimer. Cette forme non héréditaire de la maladie apparait chez plus de 95% des patients. Une accumulation du peptide amyloïde β, conduit peu à peu à la formation de plaques entre les neurones : les plaques amyloïdes. Comprendre comment le peptide amyloïde β,se diffuse chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, décrypter les évènements cellulaires et moléculaires sous-jacents à ce phénomène, permettrait d’agir en amont de l’apparition des signes cliniques et ainsi désamorcer les mécanismes induisant la formation des plaques amyloïdes.
La Fondation soutient sa recherche à travers le financement du projet de doctorat de Camille Thiberge. L’objectif a été le développement d’un modèle expérimental basé sur l’utilisation de cellules souches pluripotentes d’origine humaine, reproduisant le vieillissement des neurones à l’aide de facteurs spécifiques, pour mimer leur état dans un environnement aussi proche que possible de leur environnement naturel. Des premiers résultats ont été publiés en mars 20231, et Camille a soutenu avec succès sa thèse au mois de juin.
Trois étudiantes participent à ce projet. Camille Thiberge (à droite sur la photo) est notamment financée par la Fondation Recherche Alzheimer dans le cadre de sa thèse de Doctorat.
1 – Llach Pou M, Thiberge C, Van der Zwan M, et al. Developmental Changes of Human Neural Progenitor Cells Grafted into the Ventricular System and Prefrontal Cortex of Mouse Brain in Utero. Cells. 2023;12(7):1067.
Durée du projet : 3 ans.
Les résultats attendus sont l’identification précise de l’interaction du peptide amyloïde avec le récepteur nicotinique de type alpha7 en ses différentes formes, qui pourraient être à l’origine de la formation des plaques amyloïdes chez le sujet âgé. Le modèle développé devrait permettre de trouver des moyens de freiner l’évolution de la maladie d’Alzheimer en agissant sur cette interaction par de nouvelles molécules et plus précocement que les études réalisées jusqu’à présent.
Articles sur la thématique :
2005 : U Maskos, BE Molles, S Pons, M Besson, BP Guiard, J-P Guilloux, A Evrard, P Cazala, A Cormier, M Mameli-Engvall, N Dufour, I Cloëz-Tayarani, A-P Bemelmans, J Mallet, AM Gardier, V David, P Faure, S Granon & J-P Changeux Recovery of nicotine reinforcement and cognitive functions by targeted expression of nicotinic receptors. Nature 436, 99-106.featured as a Faculty of 1000 paper