Benoît Delatour, Institut du Cerveau, Paris
La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par des dépôts extracellulaires appelés plaques amyloïdes et par des dégénérescences neurofibrillaires (DNF) constituées d’agrégats de proteine tau dans les neurones. Différentes stratégies thérapeutiques anti-amyloïdes ont été développées ces dernières décennies mais avec un succès mitigé : les sujets traités ne présentent pas d’amélioration clinique significative (le déclin cognitif persiste). Les thérapies anti-tau, visant à réduire les lésions de type DNF, sont de développement plus récent et, pour l’instant, n’ont pas permis non plus de mettre au point un « médicament anti-Alzheimer » efficace.
La protéine tau formant les DNFs précipite à l’intérieur des neurones. Cette localisation cellulaire est un obstacle pour les drogues anti-tau car elles doivent traverser les membranes des neurones pour atteindre leurs cibles. Une autre barrière biologique limite l’efficacité thérapeutique : la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui isole le cerveau des toxines et pathogènes de l’environnement mais qui diminue aussi drastiquement la pénétration des drogues dans le cerveau.
Le but du présent projet est de proposer une stratégie pour répondre à ces différentes limites thérapeutiques. Nous utiliserons un anticorps anti-tau de petite taille (nanocorps) capable de pénétrer dans les neurones et de diffuser rapidement dans le cerveau. Cet anticorps sera évalué dans un modèle de souris Alzheimer qui présente des lésions de type DNF. Les souris recevront des injections répétées de nanocorps par voie intraveineuse après avoir ouvert de façon contrôlée et transitoire la BHE (avec des ultrasons) pour faciliter la pénétration cérébrale. En parallèle nous mettrons au point une thérapie génique pour exprimer directement, et de façon continue, le nanocorps dans les cellules du cerveau. L’étude des animaux traités permettra de déterminer l’efficacité des traitements anti-tau à base de nanocorps et ouvrira de nouvelles pistes thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer.
Durée du financement : 2 ans
