Mieux diagnostiquer les DFT

Les démences fronto-temporales (DFT) concernent environ 7000 personnes en France, avec une origine génétique dans un certain nombre de cas. Bien que les 15 dernières années aient été marquées par la découverte de nombreux gènes impliqués dans les DFT dites génétiques, certaines questions demeurent. Les facteurs déterminant les disparités d’atteintes entre les patients porteurs du même gène muté restent mal compris. Pourtant, c’est une question fondamentale, tant pour le diagnostic que pour le conseil génétique.
De plus, ces dernières années ont vu une évolution des approches thérapeutiques proposées dans les DFT. En particulier, la perspective d’essais thérapeutiques désormais initiés dès la phase préclinique dans les formes génétiques de DFT, nécessite une meilleure prédiction de l’âge du début de la maladie. C’est dans ce contexte que se déroule ce projet de recherche qui concerne plus particulièrement les DFT dues à une expansion génétique pathogénique dans le gène C9orf72.
Précédemment, nous avons pu identifier un marqueur génétique (une séquence variable dans le génome humain) qui influençait fortement l’âge de début de la maladie dans différentes cohortes de patients porteurs de l’expansion C9orf72. Ce marqueur biologique pourra être combiné avec d’autres marqueurs déjà identifiés par notre équipe ou cités dans la littérature pour améliorer la prédiction de l’évolution de la maladie. Au-delà de la découverte de ce nouveau marqueur génétique, ce financement nous mènera à essayer d’identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents impliqués dans l’apparition précoce ou tardive des premiers symptômes. En d’autres termes, à partir de cette observation initiale chez les patients, nous voulons désormais comprendre comment ce marqueur génétique influence in fine l’évolution de la maladie et mettre en évidence les voies biologiques mises en jeu.
Enfin, le rôle même de l’expansion pathogénique C9orf72 sur cette variabilité clinique, rôle encore très discuté, sera analysé grâce à de nouvelles techniques de pointe en génétique moléculaire pour mieux cerner les facteurs impliqués dans la variabilité de l’atteinte chez les patients atteints de DFT, avec à terme, l’amélioration de l’efficacité des essais thérapeutiques, et l’espoir d’identifier de nouvelles cibles biologiques pour retarder l’apparition de la maladie.