Neurométabolisme des plasticité synaptiques lors d'un apprentissage procéduralLe striatum, le principal noyau d'entrée des ganglions de la base, représente un site majeur pour la formation de la mémoire et l'encodage de l'apprentissage procédural (Perrin et Venance, 2019 Curr Op Neurobiol). L'acquisition et le maintien des compétences motrices et des habitudes impliquent des changements d'efficacité synaptiques corticostriatales à long terme. En effet, des indicateurs in vivo de la plasticité, tels que des changements dans l'activité spikante, ont été détectés au niveau corticostriatal au cours de l'apprentissage procédural. Inversement, il a été démontré que l’induction forcée la plasticité synaptique corticostriatale modifiait l’apprentissage procédural. Ces résultats démontrent un lien corrélatif et/ou causal entre la plasticité corticostriatale et l'apprentissage procédural. La plasticité synaptique est contrôlée par la neuroénergétique, mais il reste à déterminer comment et quels substrats énergétiques sont alloués aux différentes formes d'engrammes. Notre projet est de déterminer si l’apport énergétique par le glucose ou le lactate évolue différemment en fonction des diverses formes de plasticité synaptiques corticostriatales associées aux différentes phases de l'apprentissage procédural (c'est-à-dire le one-shot learning, le comportement dirigé vers un but et la formation d'habitudes). Notre hypothèse est que les sources de neurocarburant évolueraient en fonction de l'apprentissage procédural : le glucose pour le one-shot learning, puis le lactate pour le comportement dirigé vers un but, et de nouveau le glucose une fois les habitudes formées. Dans la maladie de Parkinson, vue actuellement comme une maladie métabolique, nous nous attendons à ce que l’approvisionnement en neurocarburant soit affecté, et en particulier pour les comportements dirigés vers un but. Nous avons montré dans l'hippocampe que le lactate favorise la plasticité synaptique évoquée par des patterns d'activité à forte charge de stimulation et lors de processus cognitifs soutenus, alors que le glucose est suffisant pour des tâches de calcul neuronal et d'apprentissage moins exigeantes (Dembitskaya et al., 2022, PNAS). Dans le striatum, nous avons caractérisé les cartes de plasticité représentant les étapes précoces et tardives de l'apprentissage procédural (Piette et al., 2024 BioXirv ; Perez et al., 2022 Cell Reports ; Xu et al., 2018 Nat Comm ; Cui et al., 2016 eLife). L'objectif du projet sera de tester la dépendance au glucose par rapport au lactate pour trois formes de plasticités corticostriatales: la LTP médiée par les endocannabinoïdes (eCB-LTP), la NMDA-LTP et l'eCB-LTD. Ces trois plasticités sont induites avec un nombre différent de spike-pairs et elles interviendraient dans les premiers stades de l'apprentissage (one-shot learning) pour l'eCB-LTP, alors que la NMDA-LTP et l'eCB-LTD seraient impliquées dans les stades ultérieurs de l'apprentissage. L'eCB-LTP a été caractérisée dans notre laboratoire (revue : Piette et al., 2020 Front Mol Neurosci). Nous explorerons le neurocarburant (lactate vs glucose) chez des souris en comportement (implantées avec des canules pour la pharmacologie, Neuropixel 2.0 pour des enregistrements électrophysiologiques corticostriataux, et/ou fibrophotométrie pour les transients d'eCB, lactate et dopamine) au cours de l'apprentissage procédural dans des tâches comportementales (one-shot learning, échelle horizontale, rotarod). Ces études seront menées sur des souris témoins et des souris « parkinsoniennes ». Le cerveau a des besoins énergétiques élevés et les altérations neuroénergétiques surviennent lors de neuropathologies telles que les maladies d'Alzheimer et Parkinson, la SLA et la démence frontotemporale. Une meilleure connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires de la neuroénergétique, tels qu'ils sont décrits ici, seront cruciaux pour cibler les déficits du métabolisme énergétique en tant qu'approche thérapeutique des maladies neurodégénératives.
