Benjamin Ryskeldi-Falcon
Le Dr Benjamin Ryskeldi-Falcon a pris la direction de son propre laboratoire au Laboratoire de biologie moléculaire (LMB) du UK Medical Research Council (MRC), à Cambridge, en 2019. Il y avait été doctorant et avait obtenu son doctorat à l’Université de Cambridge, puis chercheur postdoctoral sous la direction du professeur Michel Goedert.
Benjamin a joué un rôle clé dans l’un des projets à long terme et des succès récents du LMB : la démonstration que les différentes maladies neurodégénératives associées aux dépôts de protéine tau, les tauopathies, sont caractérisées par différentes structures amyloïdes tau.
Benjamin a ensuite poursuivi sa trajectoire ascendante et rapide, en concentrant les travaux de son groupe sur les nombreuses maladies neurodégénératives associées aux dépôts de protéine TDP-43. Son groupe a réussi à déterminer les structures du TDP-43 à partir du cerveau de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique et de démence fronto-temporale, établissant que cette protéine forme également des structures amyloïdes distinctes d’une maladie à l’autre.
Les travaux en cours de Benjamin explorent les mécanismes moléculaires par lesquels le TDP-43 et d’autres protéines forment des structures amyloïdes distinctes selon les maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer.
Ces travaux sont au cœur des recherches actuelles visant à comprendre les maladies neurodégénératives courantes comme des maladies de protéines particulières : notamment la protéine tau, le TDP-43 et l’alpha-synucléine. Les structures de filaments amyloïdes que forment ces protéines représentent des cibles diagnostiques et thérapeutiques prometteuses pour traiter et vaincre ces maladies.
Benjamin Ryskeldi-Falcon
https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/benjamin-ryskeldi-falcon-awarded-the-2023-scor-young-european-researcher-prize/
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Maude Wagner
La résilience cognitive représente la capacité de maintenir des aptitudes cognitives efficientes en présence de lésions Alzheimer importantes dans le cerveau. Cette capacité résulterait de plusieurs mécanismes (réserve, maintenance, compensation) impliqués tout au long de la vie sous l’influence des expositions modifiables environnementales. En conséquence, la résilience cognitive pourrait être un levier mécanistique capital pour la prévention précoce de la maladie d’Alzheimer mais qui reste à ce jour à l’état de concept.
L’objectif principal de ce projet postdoctoral est de mieux comprendre le substratum neurobiologique et les déterminants de la résilience cognitive dans la maladie d’Alzheimer avec une approche dynamique au long cours dans plusieurs cohortes complémentaires françaises et américaines sur le vieillissement cognitif et la démence. In fine, cela permettra la mise en œuvre de futures stratégies de prévention adaptées à différents stades (préférablement précoces) de la maladie, dans le but de ralentir significativement, voire stopper, sa progression.
Montant financé : 226 800 €
Durée du projet : 3 ans.
1ère année au sein de l’équipe du Professeur David Bennett au Rush University Medical Center à Chicago
2ème année au sein de l’équipe de la Professeure Francine Grodstein au sein de la Channing Division of Network Medicine, Brigham and Women’s Hospital et Harvard Medical School à Boston
3ème année au sein du Bordeaux Population Health Research Center en France (laboratoire de thèse)
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Arabella Bouzigues
Mon projet de thèse a pour objectif de comprendre comment la démence frontotemporale, un groupe de maladies neurodégénératives, affecte les réseaux neuronaux dans le cerveau et quels effets ceci peut avoir sur les capacités cognitives et comportements des patients.
Les réseaux neuronaux sont des ensembles de régions du cerveau dont les neurones communiquent entre eux et ont une activité synchronisée. A travers des méthodes d’analyse d’IRM (imagerie par résonance magnétique), nous pouvons extraire des mesures sur le volume de différentes parties du cerveau, ainsi que leur activité et leurs connections.
Nous utiliserons ces mesures pour explorer l’organisation des réseaux neuronaux et déterminer si celle-ci est affectée par la pathologie liée à la démence frontotemporale. Si oui, à quel stade de la pathologie cette organisation est-elle affectée et ceci se manifeste-t-il de manière distincte dans les différents sous-groupes de patients ? L’organisation des neurones permet les fonctions cognitives (nos capacités de réflexion, de mémorisation, de langage etc.) ainsi que nos comportements plus généralement. Nous tenterons donc de comprendre quelles fonctions cognitives et quels comportements sont sous-tendus par ces réseaux neuronaux et quels sont les meilleurs marqueurs de la progression de la maladie. Ce projet contribue aux différents axes de recherche ayant pour but d’améliorer la détection, le diagnostic ainsi que le suivi de la progression de la démence frontotemporale. Nous espérons pouvoir identifier des marqueurs qui seront utilisés pour la sélection des patients et en tant que mesures d’efficacité dans les essais cliniques thérapeutiques.
Arabella Bouzigues travaille au FrontLab à l’Institut du Cerveau, Hôpital Pitié-Salpêtrière.
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Lucie Lemale
La population européenne est quotidiennement exposée à des résidus de pesticides. Le rapport sur l’alimentation en France de l’Agence Nationale Sanitaire Alimentaire Nationale (TDS2, juin 2011) a montré que les fongicides AnPy cyprodinil, mépanipyrim et pyriméthanil comptent parmi les pesticides les plus fréquemment détectés dans notre alimentation, notamment dans les fruits (37%), les légumes (18%), les jus de fruits (25%) et spiritueux (25%). Pour protéger les consommateurs des effets négatifs potentiels, l’UE a défini un niveau maximum de résidus accepté au niveau international dans l’eau du robinet (Directive 80-778/CEE). Cependant il a été montré qu’une exposition chronique à AnPy en dessous de cette dose réglementaire, dès la période prénatale, altère la neurogenèse et exacerbe l’angiopathie amyloïde cérébrale. Étant donné que les résidus AnPy peuvent pénétrer dans le cerveau via la circulation sanguine, ils pourraient modifier d’abord le système vasculaire et son environnement cellulaire, l’interface gliovasculaire. L’objectif de cette proposition est donc d’étudier le développement et les fonctions de l’interface gliovasculaire après exposition à AnPY chez la souris.
Ces travaux se déroulent au Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (CIRB) situé au Collège de France.
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Jean-Paul Berwick
Signalisation H2O2 lors de la formation de la mémoire à long terme (MLT) chez Drosophila melanogaster : rôle physiologique et dérégulation par le peptide amyloïde Aβ42.
Ce projet de thèse, vise à étudier le rôle des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans la mémoire olfactive de la drosophile, communément appelée « mouche à fruits », en se concentrant sur la plasticité synaptique et la formation de la mémoire à long terme (MLT). Les ROS ont des effets toxiques mais jouent également un rôle régulateur dans la signalisation cellulaire. L’objectif est de comprendre le rôle bénéfique des ROS pendant la mémorisation. L’équipe de recherche a observé une augmentation d’H2O2 pendant la formation de la MLT dans le cerveau de la drosophile. Le projet vise à caractériser les effets physiologiques des ROS pendant la mémorisation en se concentrant sur les neurones du centre de la mémoire olfactive et les astrocytes environnants. Le projet examinera également la dérégulation de la signalisation H2O2 par le peptide amyloïde Aβ42 lié à la maladie d’Alzheimer. L’approche combine des outils génétiques, des stratégies comportementales et de l’imagerie cérébrale pour analyser les voies moléculaires et les circuits neuronaux impliqués dans la formation de la MLT.
Ces travaux vont se dérouler au sein du groupe « Energie & Mémoire, Plasticité du Cerveau, UMR8249 à l’ESPI.
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Esther Belzic
La régulation du flux sanguin cérébral par l’activité neuronale est essentielle au fonctionnement du cerveau, assurant notamment un apport énergétique adéquat et l’élimination de substances toxiques comme le peptide amyloïde.
Ce couplage neurovasculaire (CNV) est utilisé en imagerie cérébrale (IRM fonctionnelle) pour cartographier l’activité neuronale. Il est altéré dans la maladie d’Alzheimer (MA) ce qui en accélère la progression. Cependant les mécanismes de son altération dans la MA demeurent méconnus. Ce projet vise à mieux comprendre comment le contrôle de la perfusion sanguine par la prostaglandine E2 (PGE2) des neurones pyramidaux est perturbé dans la MA.
Conduit au laboratoire « Neuroscience Paris Seine », il s’inscrit dans la continuité du doctorat de Benjamin Le Gac (soutenu par la Fondation) qui a présenté avec succès sa thèse de sciences en août 2021. Son travail a permis de démontrer que les neurones pyramidaux induisent, selon les fréquences d’activation, des vasodilatations ou des vasoconstrictions qui impliquent la prostaglandine E2 (PGE2) et l’activation de récepteurs spécifiques.
Esther Belzic va se concentrer sur les altérations de ce mécanisme lors de la MA. Elle va utiliser un modèle expérimental correspondant à trois stades successifs de la maladie :
1) Mise en place du CNV,
3) apparition des plaques amyloïdes.
Différentes techniques permettront de rechercher des éventuelles altérations de la capacité des neurones pyramidaux à produire de la PGE2 (immunohistochimie1), de la vasomotricité artériolaire (vidéomicroscopie) et des réponses neurovasculaires déclenchées par l’activation des neurones pyramidaux.
1-Immunohistochimie : technique d’identification et de localisation sur une coupe de tissu d’une protéine au moyen d’anticorps marqués ciblant cette protéine.
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Aixin LI
A été sélectionnée par le jury de l’Ecole Doctorale ED3C pour bénéficier d’une bourse doctorant de la FRA. Elle va préparer sa thèse au sein de l’Institut IMAGINE sous la direction d’ Edor KABASHI.
Le projet
L’objectif est de rechercher les liens fonctionnels entre la neurodégénérescence induite par la perte de fonction C9-orf72 et TDP-43. Ces deux gènes jouent un rôle clef dans deux pathologies neurodégénératives : la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot) et la Démence Fronto-Temporale (DFT), maladie apparentée à la maladie d’Alzheimer.
Biographie
Son M2, à l’institut Imagine, a porté sur l’identification de nouvelles interactions entre TDP-43 and hnRNP-G sur la survie des motoneurones dans l’atrophie musculaire spinale progressive, une maladie proche de la SLA.
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MD Abddullah Al Kafi
A été sélectionné par le jury de l’Ecole Doctorale ED3C pour bénéficier d’une bourse doctorant de la FRA.
Il va mener son projet de recherche au sein de l’équipe de Cyril Hanus, à l’Institut de Psychiatrie et Neuroscience de Paris, situé dans l’enceinte de l’Hôpital Sainte-Anne. Cette équipe est spécialisée dans l’étude de la dynamique des protéines dendritiques.
Le projet
Les cellules gliales jouent un rôle dans l’élagage normal des synapses, processus qui est exagéré dans la MA. Ce projet va explorer l’hypothèse que cette destruction synaptique peut être liée à la présence anomale de sucres complexes (normalement intraneuronaux) à l’extérieur des neurones.
Biographie
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Lou Frehring
Bases neurales de la mémoire épisodique
Il s’agit de réaliser des enregistrements électrophysiologiques de toutes les zones hippocampiques, y compris CA1/CA3 impliqués dans les mémoires spatiales et temporelles, et CA2 impliqués dans la mémoire sociale. Ces enregistrements seront réalisés lors d’évaluations intégrant une interaction sociale spatialement localisée. L’objectif est de fournir la première preuve de la « relecture » hippocampique d’épisodes d’interaction sociale uniques (y compris des éléments spatiaux et non spatiaux) lors d’un rappel mnésique dans un contexte comportemental pertinent. Cette exploration de la mémoire épisodique fournira des indications sur les mécanismes neuronaux sous-jacents.
Autres portraits de chercheurs
Gabin Delevy
Etudes des mécanismes et des effets des mutations des gènes GRN et C9orf72 dans laDFT/SLA
Les deux gènes dont les mutations sont les plus fréquemment à l’origine des DFT/SLA (gène C9orf72) ou DFT (gène GRN) sont exprimés par les cellules microgliales. L’hypothèse de cette étude est que les interactions entre cellules neuronales, astrocytaires et microgliales sont au cœur du mécanisme physiopathologique de ces maladies. En intégrant des cellules de type microglial dérivées de lignées iPS (iMG) dans des organoïdes corticaux humains (hCO) le chercheur générera différentes combinaisons d’iMGs de type sauvage ou mutantes (GRN ou C9orf72) et d’hCOs qui permettront d’établir la contribution des microglies au développement des défauts neuronaux. Cela permettra de mieux comprendre les étapes clés de la neurodégénérescence ainsi que les causes de la variabilité phénotypique entre DFT et SLA.