
Transférabilité de scores de risque génétiques de la maladie d’Alzheimer entre des populations de différentes ascendances génétiques.En tant que post-doctorante au National Institutes of Health à Bethesda (Etats-Unis), dans le laboratoire du Dr Andrew Singleton, Aude NICOLAS a conduit la plus grande étude d’association pangénomique (recherche de gènes à risque) chez des patients atteints de Sclérose Latérale Amyotrophique et a ainsi identifié un nouveau gène associé à la maladie : le gène KIF5A. De retour en France, elle a évalué, sous la direction du Dr Jean-Charles Lambert* à l’Institut Pasteur de Lille, la transférabilité de scores de risque génétiques de la maladie d’Alzheimer entre des populations de différentes ascendances génétiques.Aude Nicolas est maintenant post-doctorante à l’Institut du Cerveau (ICM, Paris) dans l’équipe« Maladie d’Alzheimer et maladie à prions » du Dr Marie-Claude Potier et du Dr Stéphane Haïk, soutenue par la FRA depuis avril 2024.Les principaux enjeux de ce projet :Ce score génétique « mondial » est une première étape vers l’identification des réseaux moléculaires en jeu partagés par tous les patients quelles que soient leurs origines génétiques. Ces travaux pourraient mettre en lumière des cibles thérapeutiques prioritaires valides pour tous. En parallèle, l'étude des différences entre groupes d'origines variées pourrait permettre d’identifier des facteurs protecteurs par exemple vis-à-vis de l’effet péjoratif de l’allèle e4 de l’APOE et potentiellement d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques applicables à tous.Actuellement, un changement de paradigme pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer est en cours. En effet, un test sanguin du biomarqueur p-tau217 semble tout autant efficace que les tests actuels tout en étant moins invasif et coûteux. La combinaison de ce type de marqueur avec un score génétique devrait améliorer la qualité du diagnostic.Par ailleurs, l’analyse d’autres biomarqueurs sanguins (protéomiques, d’inflammation, de microARNs circulants…) combinée avec les données génétiques devrait aboutir à une meilleure compréhension des mécanismes physio-pathologiques et moléculaires impliqués dans la genèse et l’évolution de la maladie. Ces travaux devraient suggérer des voies thérapeutiques alternatives. L’utilisation de l’intelligence artificielle ou d’autres méthodes d’analyse de données serviront d’outil de prédiction de l’apparition de la maladie, de sa progression et de la réponse au(x) intervention(s) thérapeutique(s) lorsque ces dernières seront jugées efficaces et sans risque.Le soutien de la Fondation Recherche Alzheimer aux travaux d’Aude Nicolas :Ce soutien a permis de finaliser l’analyse des scores génétiques qui vient d’être acceptée pour publication dans la revue Nature Genetics. Ce travail a mis en évidence des opportunités d’optimisation chez les Africains-Américains et Latino-Américains ainsi que chez les Européens. Des analyses plus fines seront investiguées, afin de mieux comprendre les processus impliqués dans la maladie d’une population à l’autre.Grâce à ce financement, Aude Nicolas coordonne également les premières études d’association pangénomique françaises, du niveau plasmatique de p-tau217 chez différents sujets (sains ou présentant un déficit cognitif léger ou une maladie d’Alzheimer). Le principal facteur de risque associé significativement à p-tau217 est localisé dans le gène APOE. Ces résultats seront analysés en combinaison avec d’autres études européennes et certainement d’autres facteurs de risque génétique seront ainsi identifiés.Enfin, ce financement permettra l’élaboration et le développement d’autres analyses de biomarqueurs notamment d’analyses protéomiques dans le cadre du consortium Européen EADB.*À ce jour, l’étude mondiale dirigée par le Dr Lambert comptant le plus grand nombre de patients d’ascendance européenne a identifié 83 variations génétiques fréquentes associées à la maladie. La combinaison de chacun des petits effets de ces variations augmente le risque de développer la maladie d’Alzheimer.Un score génétique sommant ces effets a été testé chez des personnes d’ascendance européenne.Ce score génétique ne permet pas de diagnostiquer ou prédire les formes complexes de la maladie d’Alzheimer. En revanche, des mesures de biomarqueurs sanguins en addition avec un score génétique augmenteraient la qualité du diagnostic.