Le Dr Jean-Charles Lambert, directeur de recherche Inserm, travaille à Lille (Institut Pasteur, Université et CHU de Lille) où il dirige l’Equipe de recherche des déterminants moléculaires de la maladie d’Alzheimer et syndromes apparentés. Ce groupe s’attache à comprendre les mécanismes génétiques de la maladie d’Alzheimer.
Même en dehors des formes familiales, qui sont rares, la génétique joue un rôle important dans la maladie d’Alzheimer. Les études de jumeaux ont permis d’estimer en effet que sur 100 cas de MA, 60 à 80 sont associés à l’accumulation de facteurs de risque génétique, même si aucun, individuellement, ne suffirait à déclencher la maladie.
L’équipe de Jean-Charles Lambert comporte deux groupes : un premier travaille à la découverte des mutations génétiques susceptibles d’augmenter le risque de MA, le second s’intéresse à élucider le mécanisme par lequel les mutations identifiées modulent le risque de maladie. La compréhension de ces mécanismes peut ouvrir des pistes thérapeutiques.
La recherche de ces mutations nécessite de disposer de données sur de larges échantillons. Après avoir, en 2009, décrit, sur une cohorte Lilloise, deux déterminants génétiques de la maladie d’Alzheimer parmi les tous premiers connus1, puis 11 autres en 20132, Jean-Charles Lambert a bâti des collaborations internationales qui ont permis d’augmenter la taille des populations analysées. Ces regroupements de forces ont abouti récemment à des publications importantes : l’une décrivant 75 déterminants de la maladie d’Alzheimer dont 42 nouveaux3, l’autre décrivant de sites de mutation plus rares mais de fort impact4. Certains des gènes décrits dans cette dernière publication apportent de nouveaux arguments en faveur du rôle du peptide β-amyloïde et des cellules microgliales dans le développement de la maladie.
La Fondation Recherche Alzheimer apporte d’ores et déjà son soutien à l’équipe de Jean-Charles Lambert de plusieurs manières.
Deux projets spécifiques ont obtenu un financement de la FRA :
Le premier, piloté par Marcos Costa, porte sur le rôle des mutations du gène PTK2B, qui pourraient affecter l’activité neuronale et la transmission synaptique (ici).
Le second, conduit par Céline Bellenguez, s’intéresse aux facteurs génétiques liés au sexe qui pourraient expliquer la prédominance féminine de la maladie d’Alzheimer (ici).
Enfin la recherche génétique nécessite de très grosses capacités de stockage de données, la Fondation Recherche Alzheimer a donc contribué à fournir à cette équipe des moyens informatiques à la hauteur de cette exigence.
- Lambert JC, Heath S, Even G, et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2009;41(10):1094-1099)
- Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2013;45(12):1452-1458)
- Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet. 2022;54(4):412-436
- Holstege, H., Hulsman, M., Charbonnier, C. et al. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease. Nat Genet 2022 ;254, 1786–1794 (). https://doi.org/10.1038/
s41588-022-01208-7
