L’hypothèse de la « cascade amyloïde » remise en cause par une nouvelle étude ?

7 juin 2022

Une étude qui vient d’être publiée, et qualifiée par certains de « prouesse technologique », apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes précoces, survenant à l’intérieur des neurones, lors de la maladie d’Alzheimer.1

Si on la résume en quelques mots, cette étude rapporte que c’est au sein des neurones que débute le processus qui va les détruire. Tout se passerait dans de petits sacs d’enzymes, les lysosomes, véritables éboueurs de la cellule, qui deviendraient incapables de digérer les déchets, finiraient par exploser, relâchant leur contenu d’enzymes et de protéine amyloïde. Les premiers tueraient la cellule, la seconde constituerait les plaques bien connues comme caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Ainsi, ces dernières seraient la conséquence et non la cause de la mort des neurones. Cette étude remet donc en cause l’hypothèse de la « cascade amyloïde » qui part du principe que la maladie d’Alzheimer découlerait de la formation de ces plaques.

Cette découverte pourrait expliquer pourquoi les nouveaux traitements anticorps tels que l’Aduhelm (le controversé médicament approuvé récemment aux Etats-Unis) parviennent à réduire les plaques amyloïdes mais n’apportent qu’un modeste bénéfice clinique.

Ces nouvelles observations ont été réalisées chez des souris, chez lesquelles ont été apportés des gènes mutés, déclenchant des anomalies proches de ce qu’on observe chez les patients. Il ne s’agit donc que de modèles, bien loin de reproduire tout ce qui est observé chez l’homme. Cependant les auteurs ont pris la précaution d’utiliser trois mutations différentes, avec toujours les mêmes constatations.

Aussi important que soient ces résultats, il ne faut pas abandonner complètement l’hypothèse de la « cascade amyloïde ». Il est en effet probable que, comme l’on rappelé G. Frisoni et al. dans un article récent, plusieurs mécanismes concourent à cette maladie complexe et le traitement de la maladie nécessitera sans doute de cibler plusieurs processus pathologiques.2

 

1 -Lee JH, Yang DS, Goulbourne CN, Im E, Stavrides P, Pensalfini A, Chan H, Bouchet-Marquis C, Bleiwas C, Berg MJ, Huo C, Peddy J, Pawlik M, Levy E, Rao M, Staufenbiel M, Nixon RA. Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques. Nat Neurosci. 2022 Jun 2; PubMed.

 

2- Frisoni GB, Altomare D, Thal DR, Ribaldi F, van der Kant R, Ossenkoppele R, Blennow K, Cummings J, van Duijn C, Nilsson PM, Dietrich PY, Scheltens P, Dubois B. The probabilistic model of Alzheimer disease: the amyloid hypothesis revised.

Nat Rev Neurosci. 2022 Jan;23(1):53-66. doi: 10.1038/s41583-021-00533-w. Epub 2021 Nov 23.